I Romani colonizzarono 'Spoletium' nel 295 secolo a.C., in seguito alla Battaglia di Sentino, e mantennero un rapporto pacifico per lungo tempo. Proprio la resistenza di Spoleto contro Annibale, nel 217 a.C., impedì ai cartaginesi di arrivare a Roma, facendoli deviare a Sud verso la Puglia.
La tradizione e la preparazione militare della cittadina è dimostrata proprio da questo episodio; già nel VI secolo a.C. era circondata da mura fortificate, che si sono quasi integralmente mantenute fino al giorno d'oggi.
Presto la città divenne municipio romano e fu una meta prediletta della borghesia romana che vi costruì numerose ville.
Intorno alla metà del Cinquecento la città fu assalita ed in parte distrutta dagli Ostrogoti, capeggiati da Totila.
Ricostruita, divenne un Ducato sotto i Longobardi nel 576 e comprendeva parte delle Marche, dell'Umbria e dell'Abruzzo.
Conquistata  dai Franchi alla fine dell'VIII secolo, iniziò il suo inesorabile declino fino a subire il saccheggio e la devastazione delle truppe di Federico Barbarossa, nel 1155.
Nel 1257 Spoleto, divenuto comune, dopo alcune controversie passa definitivamente allo Stato Pontificio e viene ampliata notevolmente con l'edificazione dei borghi medievali e di una nuova cinta muraria.
Nel 1362, durante le guerra tra Guelfi e Ghibellini, il Cardinale Albornoz ordina a Matteo Gattaponi la costruzione di una rocca nel punto più alto del comune. Lo scopo era quello di avere un punto strategico di controllo. Contemporaneamente viene edificato il lunghissimo Ponte delle Torri.
Dalla Rocca governarono personaggi illustri come la dinastia dei Borgia,  in particolare Lucrezia, nel 1499.
Intorno al 1810 il comune divenne Capoluogo del Dipartimento del Trasimeno e lo rimase fino al 1860, data della sua annessione al Regno d'Italia.
A partire dalla Prima Guerra Mondiale, ed in particolare con l'avvento del Fascismo,  Spoleto vede uno spopolamento dovuto all' emigrazione dei suoi cittadini verso Roma.
Intorno alla metà del XX secolo la città si trova in una grave crisi economica e demografica, peggiorata dall'esaurimento delle miniere di lignite della zona, che la porta ad un preoccupante isolamento. Ma grazie alla costruzione della superstrada per Roma l'isolamento viene spezzato e Spoleto inizia a risalire la china. Anche dal punto di vista culturale si ha  una progressiva rinascita che porta all'inaugurazione del Teatro Nazionale Sperimentale nel 1946 e del centro Studi sull'Alto Medioevo nel 1951. Nel 1958 nasce il Festival dei Due Mondi, manifestazione tutt'ora attiva, che richiama artisti famosi da tutto il Mondo.